El mariachi [Antonio Banderas] lleva ahora una vida de aislamiento, pero se verá forzado a salir de su reclusión cuando Sands [Johnny Depp], un agente de la CIA, lo recluta para intentar dar caza a Barillo [Willem Dafoe], un gángster que planea asesinar al presidente de México. El mariachi, ayudado por dos compañeros Lorenzo [Enrique Iglesias] y Fideo [Marco Leonardo], tiene además sus propias razones para volver a la acción… y se llaman dinero y venganza. …